病毒性脑炎是一类危害非常严重的疾病，目前只能靠支持治疗来缓解症状，而且相关的后遗症比较难缠，目前发现的可以引起脑炎的病毒主要有几大类：
[1] 脊髓灰质炎病毒（PV）和肠道病毒EV71型为代表的小RNA病毒；
[2] 日本脑炎病毒（JEV）、寨卡病毒（ZIKV）、西尼罗病毒（WNV）和蜱传脑炎病毒（TBEV）等等为代表的黄病毒；
[3] 辛德毕斯病毒（SINV）、东方马脑炎病毒（EEEV）、西方马脑炎病毒（WEEV）和委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）为代表的披膜病毒科的甲病毒；
[4] 裂谷热病毒（RVFV）为代表的白蛉病毒，拉克罗斯病毒（LACV）代表的正布尼亚病毒；
[5] 尼帕病毒（NiV）和亨德拉病毒（HeV）为代表的副粘病毒科亨尼帕病毒属；
[6] 此外还有狂犬病毒（RV）为代表的弹状病毒等等。
最近在《Cell》子刊《Cell Host&Microbe》上发表的一篇短篇文章提供了一种新的治疗思路。
Cell Host Microbe. 2018 Apr 11;23(4):549-556.e3. doi: 10.1016/j.chom.2018.03.001. Epub 2018 Mar 29.
Small Interfering RNA-Mediated Control of Virus Replication in the CNS Is Therapeutic and Enables Natural Immunity to West Nile Virus.
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小干扰RNA（siRNA）的作用机理是通过结合信使RNA（mRNA），通过宿主本身就有的机制基因沉默机制，将siRNA靶向的mRNA最终降解，进而导致其表达的蛋白失去补充，进而出现一定的表型，这种技术现在已经是现代分子生物学上最常用的一种常规技术了。
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siRNA治疗病毒性感染疾病其实在十多年前就已经"火"过一阵子了。但是效果的发挥常常伴随着巨大的副作用和低效的靶向性，所以现在的治疗策略通常是用一种可以包裹siRNA的脂质体或者其他囊泡，通过一定的策略来靶向运输。
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而病毒性脑炎，大脑和其他器官组织之间是有血脑屏障（BBB）存在的，一般的治疗策略，即通过血液给的药很难突破这层屏障，或者效率很低，进而导致治疗效果一般。
而这篇文章的创新就是通过鼻腔来给一种可以靶向进入大脑针对WNV的siRNA。
这种策略的聪明之处在于——
【1】采用的靶向策略是狂犬病毒的包膜蛋白G来源的一种短肽，这种短肽可以靶向神经元细胞（neuron-targeting peptide (RVG9R) ），这样标记的siRNA就知道了自己的靶标了；
【2】其次，采用的给药途径是鼻腔，我们知道BBB难以突破。但是同时鼻腔可以绕过这个限制。鼻腔的嗅球直接就是脑神经进入鼻腔的神经纤维组成的。（P.S. 脑神经的易记口诀第一个就是嗅神经）。【经鼻黏膜吸收入脑转运的通路主要有4条途径：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路和三叉神经通路。】
（关于这一点，大部分脑炎病毒都是虫子叮咬后传播的，只有狂犬是通过撕咬，尼帕病毒是通过呼吸道传播的，之前 @gyroscope 也评论说直接呼吸道/鼻腔离大脑近，脑炎更重。其实是鼻腔的构造造成了这类病毒更容易进入大脑，而其他病毒需要突破BBB才能进入大脑，效率上低多了，这也大概是为什么尼帕病毒脑炎症状、显性发病率要远远高于非狂犬的其他脑炎病毒的原因。）
其实，对于脑炎病毒来说，除了狂犬，并非病毒感染了就会有脑炎，而是有一定的几率的，大部分人群是不会出现脑炎症状的，只会有一过性的隐性感染，可能自己都不知道。
而病毒感染大部分是可以预防的，除了比较难以研制疫苗的，如HIV之外。所以文章在用靶向siRNA治疗成功后的小鼠，可以产生长期的抗WNV的免疫应答也是可以预期的，也就是题图的右侧，治疗过来的小鼠再感染WNV，小鼠就不怕了。
杂志另外还出了一篇评述，高度评价了该文的意义。并且评述了这种治疗策略用于临床的隐忧和优势。
Given these challenges, to the best of our knowledge, only a few viral-targeted siRNA approaches have been advanced into clinical trials to date.
One example is ALN-RSV0, which targets the RSV nucleocapsid gene. Intranasal delivery of this siRNA has demonstrated safety, tolerability, and efficacy in preventing RSV infection and in treating infection in lung transplant recipients in several clinical trials (phases I–IIB) (reviewed in Shahani et al., 2017).
HBV-targeted siRNAs are also being evaluated clinically (Maepa et al., 2015). Most advanced is ARC-520, which is comprised of two cholesterol-conjugated siRNAs and a hepatocyte-targeted membrane-lytic peptide and has shown safety and efficacy in a phase 2a clinical trial (Maepa et al., 2015).
Taken together, while several important challenges have to be addressed to enable its clinical use, direct nose-to-brain siRNA delivery may find utility in treating viral encephalitis and possibly non-infectious diseases involving the brain in humans.
专栏里脑炎病毒的相关文章有——
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作者：Vigorous Cooler
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