开发游戏时,有哪些欺骗人眼睛的技巧(trick)?

很多游戏都有火车关卡,看上去是角色在飞驰的火车上战斗,特别带感。

但为了制作起来更简单,这一类火车关卡往往是采用火车不动、场景动的骗人技巧,让场景向后不断移动,给人一种火车向前行驶的错觉。

不过这样骗人也有缺陷。那就是火车只能走直线,玩家很容易发觉这趟火车跑起来四平八稳,真实感上不免要打些折扣。

直到2009年《神秘海域2》那个经典的火车关卡面世。

这一关里,火车依次通过了森林、湖泊、隧道、雪山四个场景,道路蜿蜒曲折,脚本演出和场景过渡都非常自然,营造出强烈的真实感。神海2虽诞生于09年,但这一段就是放在现在也相当出彩,称得上业界标杆。

那么,神海2火车关到底是怎么做出来的呢?我社最近的一篇文章就解释了这个问题。

《神秘海域2》当年惊世骇俗"火车关"是怎么做出来的? - 游研社

起因是YouTube上的一位游戏播主Freako最近制作了一期视频。他使用游戏中的调试菜单还原了神海2火车关真正的运行方式,揭示了藏在这个经典关卡背后的设计思路。

Freako通过调整摄像机的位置发现,神海2里的火车是实际运动的。它在一个巨大的场景中沿着环形轨道不断循环,以这种方式解决了静态火车只能走直线的问题。


接着,他又加速了游戏时间,发现游戏场景不会随着时间推移而改变,四个场景并非直接相连

火车首先会在一个巨大的环形轨道中不断循环,只要玩家不在火车中前进,场景就不会变化。而且这个场景非常大,火车跑上一圈需要很长时间,玩家就很难发现场景其实是重复的。


但这样一来,就引出了另一个问题。如果这4个场景不是连在一起的,场景之间的切换如何能不被玩家看出破绽呢?

Freako再次通过调整机位找到了答案。

顽皮狗将切换场景的触发点精妙地放置在过场动画中,比如从湖泊场景切换到隧道场景这里,会有一段德雷克开门的动画,此时以玩家的视角,是看不到外界环境的。就在这一瞬间,场景开始切换。


几乎每一次场景切换都会伴随过场动画,而此时,火车、飞机、角色的位置都是固定的,玩家的位置对动画没有任何影响。由于衔接和过渡做得好,玩家很难看出破绽。

比如从森林进入湖泊:

比如从隧道进入雪山:

想要实现这一套东西,远没有看上去那么简单。顽皮狗的一位负责人曾在GDC2010的演讲中提到,由于火车关没有采用常规的静态关卡,从角色移动、敌人AI到武器瞄准坐标等基础设计几乎全都要推倒重来。

为此,他们甚至开发出了一套名为动态物体遍历系统的技术,专门用于运动场景中。这一系列的复杂设计也使火车关成了神海2整个开发流程中最早开始并最晚结束的一部分。

自神海2之后,这种让火车"动起来"的技术在游戏界似乎正变得越来越成熟,比如《刺客信条:枭雄》的火车任务似乎就采用了相似的手段(只不过远没有神海2这么精致)。

回到"开发游戏时,有哪些欺骗人眼睛的技巧(trick)?"这个问题,它乍一看好像是游戏开发者投偷懒,非要骗玩家。

但要想实现神海2这样的火车关卡,可以说高端的技术和细腻的设计缺一不可。即使知道了实现方法,这一套操作也是小规模公司学不来的。正因如此,即便你已经知道了它是骗人的,也依然会被它的一气呵成所折服。

《神秘海域2》火车片段_腾讯视频

来源:知乎 www.zhihu.com
作者:游研社

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为什么绝大多数抄袭的游戏会失败?

别看我只是一只羊,除草和疏叶我都很在行

本文共1569字 | 内容深度:★★★☆☆

在葡萄园工作的羊儿们可以分成两种,一种是季节性的临时工,另一种则是可以全年在葡萄园工作的长工。两种羊的工作也是不一样的,临时工绵羊的主要工作是疏叶,而长工绵羊们的工作则是除草。其中,临时工绵羊在葡萄园中更为常见,尤其是在新西兰。

疏叶的工作一般在开花完成80%之后到转色期之前进行。绵羊的疏叶工作可以进行得比机械或者人工来得更加温柔,它们还有个优势是可以深入葡萄藤的树冠之中,工作做得更均匀。一些种植者还发现,绵羊疏叶后的叶片再生长会更少,每次疏叶的作用效果也就更持久。

Brancott Estate 酒庄在2015年"雇佣"了2000只绵羊进行疏叶

每次绵羊疏叶作业,一般是在1到3公顷内的葡萄园中放牧100~300只绵羊。它们会在2到3天内完成工作,然后转战下一个田块。需要注意的是,绵羊们对不同的品种是有偏好的。每次作业的田块中最好不要有不同的葡萄品种,不然可能会出现一种葡萄被过度啃食而另一种无羊问津。

如果你的葡萄长到豌豆粒大小,就需要把羊们撤出葡萄园了。开始转色的葡萄对绵羊是美味的信号,千万别让它们尝到个中滋味……

还没转色的葡萄,羊是不吃的

在葡萄园里养羊的好处是显而易见的,可以帮助酒庄节省很大的人力、物力成本,减少了碳排放;羊粪也是很好的肥料;减少了机械的使用,也使得葡萄园的土地更少地因为拖拉机驶入而被压得太实。养殖获得的羊毛和羊肉,还能为酒庄带来额外的收入。既生态环保又能增加收入,让人觉得只聘请它们来做疏叶的短期工还不够,要是持续全年的除草工作也交给羊儿们就好了。

唯一的问题在于,

如何才能让羊儿只吃杂草而不吃葡萄花、嫩叶和果实呢?

新西兰的依兰家族酒庄(Yealands Family Wine)酒庄是在葡萄园里全年养羊的先行者。在引入绵羊之前,伊兰酒庄尝试过其他动物来除草。养鸡只能用来捉虫,除草的效率太低;大鹅则带来了太多又难以控制的粪便。然后酒庄又尝试了豚鼠,它们的工作看起来不错,酒庄还为豚鼠建造了专门的小房子。然后——老鹰们就来了。「我们发现,马尔堡所有的鹰都在我们的葡萄园盘旋」,酒庄的创始人 Peter Yealands 这么说,「豚鼠是行不通了。」

在此之后,酒庄又通过互联网搜索,在找到了一个名为 Babydoll 的绵羊品种。Babydoll是英国最古老的绵羊品种之一,曾经也是很重要的羊毛品种。但由于个头太小,无法满足人们对于羊肉的需求,它们一度濒临灭绝。Babydoll绵羊的主要特征就是矮,身高只有四五十厘米,最高也不超过60厘米(24英寸)。当时,Babydoll矮脚羊主要做为宠物被人饲养。Peter Yealands 在澳大利亚找到小羊的繁育者,一次性订购了十只,又经过重重检疫措施才进口到了新西兰。

现在,伊兰酒庄的接近1000公顷的葡萄园里已经有了1500只Babydoll矮脚羊,它们与一种叫做Kunekune的迷你猪以及超过120只鸡一起工作——羊和猪负责除草,而鸡则负责捉虫。为了表彰小羊们的辛勤劳动,依兰酒庄还专门推出了一个葡萄酒系列就叫做「Babydoll」.

除了伊兰酒庄之外,美国也有多家酒庄引入了 Babydoll 矮脚羊来参与除草工作。然而这种矮脚羊的数量太少了,全世界也不过几千只,因而价格昂贵,很难有更大规模的应用。要是能让一般的绵羊也只吃杂草不吃葡萄藤就好了。

索诺玛的 Kiger Family Vineyard 酒庄在为自己的Babydoll剪羊毛

加州大学戴维斯分校的Morgan Doran尝试了一种「厌恶训练法」。这种厌恶训练法源于犹他州州立大学一位动物行为学家Fred Provenza博士。Provenza博士的研究证明,如果羊羔在进食谷物后立即给其口服适量氯化锂(LiCl),给羊带来一种不致命的胃部不适,它们就会对谷物产生厌恶——哪怕这种谷物本身是无害而且富有营养的。

依据同样的原理,Morgan Doran研究制定了一套「厌恶训练法」操作规范,每次绵羊吃过葡萄叶子之后,就马上给其喂服氯化锂溶液,让绵羊建立起「一吃葡萄叶就胃痛」的印象,使绵羊不再食用葡萄叶。这套「厌恶训练法」有点像人类使用双硫仑来戒酒——在服用双硫仑之后,少量的酒精摄入就会带来很大的身体不适,从而迫使酗酒者戒酒。

如何计算确定氯化锂的喂给量

「厌恶疗法」的效果不错,但也有一些缺点。首先,每一只羊都要进行专门的训练,未免效率太低;其次,这种训练法对于没吃过葡萄叶的绵羊很有用,如果已经多次吃过葡萄叶,就会困难一些;再者,厌恶疗法让羊儿产生不适,虽不虞生命之危也毕竟不够「羊道」。

澳大利亚人Robertshaw 的发明「Wine Baa」看起来就更友好和高效了,这是一个为绵羊设计的「笼头」。这种笼头经过了专门的力学平衡设计,绵羊低头时,笼头自然打开,可以正常吃草和饮水;而抬起头来要吃葡萄或葡萄叶时,笼头酒会自动闭合,也就吃不到了。

第一次带上 Wine Baa 时,绵羊们常常会剧烈地摇晃脑袋30秒~1分钟,然后它们就会平静下来,在一天之内习惯带着笼头生活。Robertshaw 为 Wine Baa 设计了三种不同的颜色,目前已经在官方网站发售,定价为 $280/10个或者$1330/50个。



作者: @峄峰 峄;编辑:白桦

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作者:小酌日历

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「发明人、设计人」署名权纠纷裁判要旨梳理

来源:IPRdaily中文网(IPRdaily.cn

作者:胡娟娟

原标题:发明人、设计人署名权纠纷裁判要旨梳理

知产强国是我们的梦想,科技型企业是梦想的基石,如果说发展必然要付出一定代价,产生一些污(伤)染(害),那么我希望不是在发明人、设计人署名权纠纷这一片土地上。在申请专利时,企业和员工的约定非常重要,正确署名会为企业提前做到风险防范,为发展保驾护航。

【关键词】发明人、设计人署名权纠纷

随着国家越来越重视知识产权,政策在这一方面又出现了一些利好,不少企业或是把专利申请作为核心竞争力,或是为了申报高新企业,都开始积极申请专利,专利申请的数量也呈现出一种明显的上涨趋势。作为一名知产界的小瓦工,接到的专利方面的咨询量也非常多,最近比较集中的是关于发明人署名权的纠纷。为了充分把握这类案件的裁判要点,并给予相关企业一点小提示,遂暂时搁置看闲书的计划,努力阅读完现有的案例,梳理好裁判观点,分享给大家,也欢迎同行取走备用哦。

根据咨询,梳理了几种情形,具体如下:

情形一:发明人不是发明人,不是发明人却是发明人。

情形二:共同发明人不是发明人。

情形三:发明人以前是发明人,离职后被删除。

谁是发明人,发明人的署名权是什么,先看看法条。

《中华人民共和国专利法》第十七条第一款规定:发明人或者设计人有权在专利文件中写明自己是发明人或者设计人。

《中华人民共和国专利法实施细则》第十三条规定:专利法所称发明人或者设计人,是指对发明创造的实质性特点作出创造性贡献的人。在完成发明创造过程中,只负责组织工作的人、为物质技术条件的利用提供方便的人或者从事其他辅助工作的人,不是发明人或者设计人。

从法条上来看,发明人或者设计人的范围有规定,发明人或者设计人有在专利文件中署名的权利。


从案由上来看,《民事案件案由规定》第五部分知识产权与竞争纠纷中关于专利权权属、侵权纠纷的规定,该类案件应定为"发明创造发明人、设计人署名权纠纷"。


那么,我们就一起来看看,司法实践吧。在无讼案例中搜索关键词"发明人署名权纠纷",共有69个案件,剔除不相关案件,即重复录入案件、错误录入案件(案由录入错误,文书类型错误等),统计如下:




结合以上三张表格,可以看出一些规律,具体如下:

从2010年开始,此类案件开始出现,到了2014年数量明显变多,其中一部分原因是企业一方一味地去提管辖异议,另一部分原因是由于企业不服一审判决又提起上诉,后撤诉,撤诉原因不明。案件数量的变多,有两方面原因。一方面是随着国家对于科技企业的扶持,企业越来越重视知识产权尤其是专利的申报;另一方面,在企业中从上至下,缺乏对专利署名权的认知及重视是案件高发的重要原因。发展需要创新,创新少不了创造,尊重知识产权,为发明创造正确署名应当是每一个企业甚至是每一个人应当保有的意识。

2017年,从案号、涉案双方各当事人身份以及具体案件内容看,大部分案件是同一当事人就不同专利的署名权纠纷。这类案件往往是专利申请量比较大的公司,也可以算得上某种意义上的"大企业"。批量爆发署名权纠纷并要求官网致歉,可以看出发明人越来越重视自己的权利,也可以看出这样的"大企业"对发明人署名权意识很淡,尊重知识产权,路很长。

无论是哪一年的案例,起诉一方几乎全是员工,由于涉及到发明的署名权问题,所以员工一般是科研人员,这里包括一般员工、技术经理、项目负责人、高级实验师、总经理、工程师等。我们应当重视的是,在技术仍然是科技型企业核心竞争力的今天,技术人才亦是财富,不可轻视。而起诉方是企业的情形,一般出现在企业不服一审判决提起的上诉中,这类诉讼最后一般以撤诉告终。我们知道的,调解与和解是解决这类问题最便捷也是法院最乐见的方式。

知产强国是我们的梦想,科技型企业是梦想的基石,如果说发展必然要付出一定代价,产生一些污(伤)染(害),那么我希望不是在发明人、设计人署名权纠纷这一片土地上。

前期预防和后期治理的重要性不用赘述,在申请专利时,企业和员工的约定非常重要,正确署名会为企业提前做到风险防范,为发展保驾护航。


在阅读完上述所有案例后,对案例进行梳理统计,总结如下:

此类案件的争议焦点一般很明确,原告是否为涉案专利的发明人(或唯一发明人)。是否为涉案专利的发明人,首先要对技术方案(专利文件和原告参与的相关专利技术方案)进行比对,具体分解为以下几点:(1)完全相同——原告是否就涉案专利的实质性特点做出过创造性贡献。(2)部分相同——相同的部分是否是涉案发明专利技术方案的创造性实质内容,如果是,原告是否就该实质性特点做出过创造性贡献。

作为涉案的双方当事人,有争对性地关注以下情形,找出自己的情景模式,迅速定位,才是最重要的。

如果你是发明人,下面的内容,你需要重点看:

如果你的署名权被侵犯了,请你一定要争取自己的权利。首先,这与你在职与否不冲突,发明人设计人署名权纠纷不以存在雇佣关系为前提;其次,这与是否属于职务发明创造无关。只要你有足够的证据证明你是发明人,就可以起诉要求企业停止侵权、恢复署名,赔礼道歉;也可以要求企业支付维权合理费用(律师费、差旅费等)。如果你即将成为发明人,也可以多留意以下内容,有备无患总是没错的,说不定哪一天用上了。

一、证明自己是发明人,自己应该被署名

证明自己是发明人,根据法条的定义,就是对发明创造的实质性特点作出创造性贡献的人。专利证书及授权公告文本和专利请求书,均明确载明的专利的发明人,无其他证据足以推翻,应当认定该人为发明人。所以,你要举证证明你是发明人,你应该被署名。

法院比较倾向的观点认为,实质性特点是指发明创造的设计要点或关键技术特征,体现着该发明创造与已有成果的技术差别。创造性贡献是指创新性的智力劳动。只有在发明创造的过程中,对创造出与已有成果的技术差别作出了创新性劳动的人,才是发明创造的发明人或设计人,并依法享有该项发明创造的署名权。

需要注意的是,对于创造性贡献的理解,可能会与法条有一些出入。企业及相关员工对专利申报中的贡献并不等同于《专利法实施细则》中规定的"对发明创造的创造性贡献"。

一切可以证明你参与发明的纸质文件(图纸等)、电子文件、工作记录(不限于实验记录)等要留存,所有证据都是有证明力的,但是也需要相互印证。需要注意的是,以下内容,是经法院确定的不能单独证明是发明人的证据。

1、仅有技术交底书,没有形成时间,无法证明产生于专利申请之前,且共同发明人也不认可的情况下,不能证明是唯一发明人。

2、QQ聊天记录只能客观反映当时的技术沟通过程,不能证明发明创造的构思归属。

3、团队接受了具体的研发任务,还需要证明原告本人接受了具体的何种研发任务。

4、单纯制作机械图纸,这一工作不是专利发明意义上的技术研发,而是一种执行特定任务要求的工作。

5、《任命书》只是载明"任命某某某为制造事业部产品研发部经理,全面负责产品研发部日常工作事务与管理工作",即工作职责是负责组织、领导、管理部门工作,并未直接体现参与研发工作。

二、证明自己是唯一发明人,别人不应该被署名

需证明自己是唯一对涉案专利的实质性特点作出创造性贡献的人,如法条所述,在完成发明创造过程中,只负责组织工作的人、为物质技术条件的利用提供方便的人或者从事其他辅助工作的人,不是发明人或者设计人。也就是要证明别人做的都是辅助性工作。在别人提出反证的时候,提出相反证据。

如果你是企业,下面的内容,你需要重点看:

一、署名错误,确有错


真心想解决问题,建议调解或者和解,协助真正的发明人变更发明人。另,未经他人同意,私列发明人,侵犯他人姓名权。如果被错列为发明人的人也提起诉讼,对于企业来说,可以算是双面受敌了。


以下几点抗辩理由,是经法院确认的不成立的点,供参考:


1、诉讼实效抗辩,原告起诉时间超过诉讼实效的相关规定。


即使原告的确很早知道专利发明人署名为他人,在该错误记载一直持续的情况下,原告提起诉讼并未超过诉讼时效。

2、公司作为被告,主动放弃专利权,向国家知识产权局提出放弃本专利专利权声明,国家知识产权局经审查同意并发文公告。此时,发明人署名权无实际意义。

对于企业放弃专利权的情形,法院认为,专利权持续期间未被他人提出无效异议而影响权利效力,故应确认专利权在其存续期间合法有效。专利的发明人署名也应当如实反映实际发明人情况,故署名权仍然有意义。

这里需要注意的一点是,如果专利被无效了是另外一种情形。如:二审中,本案专利已经被宣告无效,根据《中华人民共和国专利法》第四十七条第一款规定:"宣告无效的专利权视为自始即不存在。"因此提起诉讼已缺乏权利基础,不是适格的诉讼主体,应当驳回其起诉。这一点,应当是企业和员工在应诉的时候都应当考虑到的问题。


二、署名正确,没有错

专利研发是一个包括了绘图、修改、改进等一系列步骤的过程,其研发过程必然有迹可循。对于企业而言,取证更是有一定的优势。如果不能就涉案专利技术的形成、研发和其他技术细节问题给予清晰地阐释,不能认定为对发明创造的实质性特点作出创造性贡献的人,即不能认定为是发明人。因此,举证证明原告未实质从事关于涉案专利的研发工作或者未作出创造性贡献,而是其他人,举证要点同发明人举证要点。

案件最终结果只有一个,真正的发明人得以正名,错误署名的进行道歉。在无边无际的案(海)件(洋)里,这一类纠纷是再小不过的小船了。以上梳理,一方面在于了解此类纠纷的发展趋势是持续上涨,另一方面希望企业能做到防患于未然,减少案件量。笔者深深感受到司法资源的浪费。本可以由双方当事人自己通过约定来避免的事情,要通过起诉来确认。足可看出,尊重知识产权任重而道远。也期望国家在政策上面的扶持,不仅着眼于资金支持,还可以多一点认知上的帮助,比如举办知识产权公益讲座、公益宣传,普知识产权法进企业等。


来源:IPRdaily中文网(IPRdaily.cn

作者:胡娟娟

编辑:IPRdaily赵珍 校对:IPRdaily纵横君



来源:知乎 www.zhihu.com
作者:IPRdaily

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巴菲特老友旗下基金的中国价值投资实验

作者 | 王丹薇

编辑 | 暴剑光

Adam Schwartz希望自己的墓志铭上有这样一句话:这个人为价值投资在中国的发展做出过贡献。

Adam是纽约First Manhattan(第一曼哈顿)基金的合伙人,他出生于布鲁克林,在常春藤盟校布朗大学拿下经济学本科,并在启发巴菲特坚信价值投资理念的哥伦比亚大学商学院,攻读了MBA(工商管理硕士)。

第一曼哈顿由David Gottesman成立于1964年,是一家位于纽约的资产管理公司,主要业务是提供投资管理服务,目前在美国掌管160亿美元的资产。这支基金旗下拥有一个3亿美元规模的中国资产基金,名为第一北京,主要投资在港股、新加坡股市等海外市场上市的中国公司。

David Gottesman和巴菲特渊源颇深,上世纪六十年代,David Gottesman成为最早投资巴菲特的股东之一,第一曼哈顿至今仍是伯克希尔·哈撒韦的第四大股东,在美国的资产管理规模超过160亿美元。

巴菲特曾在伯克希尔·哈撒韦股东大会上提到,华尔街虽然有几十万金融从业人员,但是他只相信两个人,其中之一就是David Gottesman。

第一曼哈顿创办的前五十年,没有投资过任何一家中国公司。David Gottesman和巴菲特一样,只投资自己熟悉的领域,很多人眼中,这是巴菲特数次公开表态看好中国经济,但却对该市场按兵不动的原因。

但近几年第一曼哈顿对中国的兴趣大增。"巴菲特在奥马哈居住,不能掌握足够的投资中国的信息,而我和我的搭档则不同",Adam对腾讯《棱镜》说,"现在的中国股市很像50年前的美国,如果有第一手当地市场的信息和合适的团队,这里是价值投资可以扬帆起航的地方。"

第一北京每年可以跑赢恒生指数五到十个点,这个团队用业绩证明了价值投资理念在中国并未水土不服。


"别碰太过依赖政策利好的股票"

Adam和美国投资人朋友提到重庆农村商业银行时,通常得到一脸茫然的表情。重庆农村商业银行是第一北京投资组合中,长期持有的占比较大的公司,自2013年投资后,这支股票翻了一番,"我认为它还有几倍的增长空间",Adam对腾讯《棱镜》说,"货物从这里一两周就可以运到欧洲,而我的外国朋友对这个有重要战略意义的西南重镇所知甚少。"

最初研究重庆农村商业银行时,Adam的团队发现在中国内陆城市兴起的大潮中,重庆的这家银行在过去10年中的增长2倍于竞争对手,并抢占了30%的市场份额,而这支股票却只有七倍市盈率,外加6%到7%的红利增长。

"银行吸收存款发出贷款的商业模式并不复杂", Adam对腾讯《棱镜》说,"重庆的房地产和人力成本都很低,这是发展优势,再加上政策利好,这就是我们认为的既符合价值投资标准,又顺应政策方向的标的。"

地方政府对重庆农村商业银行持股超过40%,管理层有丰厚的持股奖励机制,"这很像西方的激励系统,而这样优质的公司和如此低的价格,在美国再也找不到了。"

在风险方面,Adam提到中国和美国的坏账追责机制差异降低了中国银行业的放贷风险,"每项贷款都绑定了放贷人,让重庆农村商业银行的坏账率维持在较低的水平。"

对于Adam提到的信用文化差异,一位国内银行领域人士对腾讯《棱镜》称,虽然理论上说会有追责处罚,但是执行起来会打折扣,况且即使罚掉了一个客户经理全年的奖金,仍不能挽回投资人的损失。这位银行人士苦笑道,还是让老外们来踩中国价值投资这个坑吧。

在第一北京的十支股票中,还包括地产公司新城,"在中国,男孩子没有房子很难结婚",Adam认为这个亚文化现象是房地产市场需求旺盛的佐证之一。

在看好房地产市场的大背景下,第一北京尤其注意相对冷门的二三线城市。Adam对腾讯《棱镜》说,"这些城市的房地产上不用建造精美的酒店公寓,只要一般品质的外观洋气、管理西式的居民楼就可以大卖。更重要的是,中国房地产商可以采取预付款模式,从买地到回收款平均只要九个月。

中国房地产市场常年引发各方热议。一位银行房地产相关部门员工对腾讯《棱镜》称,看似最受供需拉动的房地产市场,实际上也受到政策的较强干扰,雄安就是一个例子,荣枯仅在一项政策之后。

政策的不确定性,也让第一北京吃过大亏。2016年是第一北京业绩最差的一年,当时政府对于海外上市公司回国上市的政策变化让第一北京损失惨重。当年,第一北京的业绩下滑15%。

"永远不碰太过依赖政策利好的股票",是Adam从中吸取的教训,"但我们仍然对自己的整体策略充满信心,第一北京表现最差的那一年,总部追加给了这个团队管理资本。"


"中国是价值投资的大金矿"

Adam在第一曼哈顿工作了17年,他的绝大多数投资生涯都在这家投资机构中。在那之前,刚刚名校毕业的Adam和同学一样,第一份工作去了华尔街主流投资机构。

在摩根士丹利,和Adam一样的分析师、投资经理从一笔笔交易中赚取费用,在短线交易中,享受市场冲浪的即时快感,并以年为单位,凭当年的投资表现获得分红。

这段短暂的投行经历和后来在第一曼哈顿的日常形成鲜明对比,Adam眼中,第一曼哈顿以长线衡量业绩的投资文化是公司的杀手锏。Adam对腾讯《棱镜》说,"看长期的价值投资需要延迟满足感,这很违反人性,但却让我将趋势看得更明朗。"

第一曼哈顿的代理首席执行官Zack今年46岁,他表示:"我如果还有30年的投资生涯,等到76岁的时候,才能为我们的中国基金打分,到那时,也许我们的中国基金会是美国基金的2倍。"

很多人说巴菲特的价值投资,就是与时间做朋友,要想取得"巴氏"成功,要开始得够早,坚持得够长。Zack对腾讯《棱镜》说,美国市场发展成熟,信息充分沟通,几乎找不到被市场严重估错价的股票了。

对Zack和Adam来说,中国是复制"巴氏"传奇的最佳土壤,而他们的"秘方"是第一曼哈顿坚持了54年的价值投资理论和中国宏观政策的结合。

"不管中国还是美国,我们团队对公司的研究标准都是一样的", Adam向腾讯《棱镜》介绍,"这个标准首先是轻资产、盈利能力强;第二,在竞争者中间要有护城河;第三,管理团队优秀,比如自己愿意持股较多的管理团队一般比较令人放心。"

和很多投资BAT(百度、阿里巴巴和腾讯)的美国投资人不同,第一曼哈顿认为寻找尚未被挖掘的价值洼地,比已经高速成长的中国科技股更有吸引力。同时,价值投资格外讲究行业的选择。"在中国,我永远不碰石油股。"Adam说,"房地产、银行、医疗等行业,看得懂,投得到。"

通过传统价值投资理念筛选出的公司,再加上宏观政策利好的交叉检验后,脱颖而出的公司,就会进入第一北京标的池。比如,从政策支持方面考虑,第一北京对中国内陆城市的发展格外关注,并期待这些地区再造北上广深的增长奇迹。

尽管如此,在美国有类似投资策略的基金并非凤毛麟角,但事实上不少落败而归。一位被美国总部基金派到香港从事相关业务的基金经理对腾讯《棱镜》表示,美国股市与中国股市所处社会环节不同,导致将价值投资的理念有点南橘北枳的味道。

Adam对腾讯《棱镜》说,也许中国资本市场永远不会成长为第二个美国市场,但是目前中国市场的起点足够低,上升空间足够大。


从1000万美元到3亿美元

中国小伙子黄翔,是第一北京的负责人,也是这个团队之所以能成立的关键人之一。黄翔出生于中国云南,家里经营着规模不小的饮料生意。11岁时,黄翔被父亲送往美国,身为企业家的父亲希望黄翔学习最先进的管理和经营理念,未来接班家族企业。

在纽约大学读大二时,黄翔对一位来自美国奥马哈的金融教授说,"我想给巴菲特写封信,你可以帮我转交吗?"

奥马哈是巴菲特生活了一生的地方,在认准价值投资理念之后,巴菲特离开了声色犬马的纽约,回到自己的家乡,距离华尔街千里之外的小城奥马哈。

这位教授对他异想天开的学生说,"年轻人,不是每个奥马哈人都能够得上巴菲特,但是你很幸运,我的家族的确和巴菲特家族私交甚好,但我不能保证他会回复。"

巴菲特回复了黄翔的信,在回信中鼓励了他,却没有提供任何工作机会。黄翔的老师却向黄翔介绍了同样秉承价值投资理念的第一曼哈顿,黄翔在这里以实习生的身份开始了自己的价值投资学习之旅。

外国投资机构在中国的投资大多表现平平,一位国内金融从业人员对腾讯《棱镜》表示,这些机构通常空降一些"有中国背景"的外国人做一线的调查,但"缺乏足够的当地文化隐性信息,导致这些中国投资组合在大机构中成为必须要有,却表现不佳的鸡肋。"

在Adam眼中,黄翔所带领的七人中国团队与之不同,黄翔在美国接受了第一曼哈顿系统的投资训练,由于帮忙打理家族企业的原因,又长期浸润在中国的实体经济中。

黄翔认为第一曼哈顿很放权,投资决策大部分都是他的团队在中国做出,"这是其他投资机构不能比拟的制度优势。"

有着十年年龄差的Adam和黄翔一个在纽约,一个在深圳,12个小时的时差之外,二人醒来后的第一个电话总是打给对方,睡前最后一句话也常常结束于彼此的通话,"聊聊市场和投资,我们无话不谈。"

2009年成立之初,第一北京管理1000万美元资产,目前成长到掌管3亿美元资产的规模,并从自身出资而发展到向第一曼哈顿的客户募资。黄翔对腾讯《棱镜》说,我们每年保证跑赢恒生指数五到十个点,这是不错的成绩。



来源:知乎 www.zhihu.com
作者:腾讯棱镜

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火箭固态发动机的工作原理是怎样的?

固体火箭最特别之处就是它的燃烧是从内侧到外侧,而不是从下向上。

燃料和氧化剂再加一些粘合剂(掺在一起合称推进剂)被做成固体,装在固体火箭外壳内。其中例如阿丽亚娜5号的固体火箭助推器推进剂成分为:14%丁二烯,18%铝粉和68%的高氯酸铵。

它的截面形状被根据飞行任务设计。下面具体说

首先固体火箭的点火装置在最上面,有不同的点火方式。比如可以用电来打着一块固体燃料,制造出来的高热高速气体吹入火箭主体。

假如推进剂截面形状为均匀圆形的话,那刚点火时推力最低,因为燃烧面积最小。越烧面积越大也就推力越大。而火箭刚点火时最重,需要相对较高的推力。

这时工程师想到一个解决方案,将推进剂截面形状做成例如星星状。

这样在刚开始燃烧时,燃烧面积最大,当星星状的突出部被烧完了,燃烧面积变小。

航天工程师可以通过推进剂截面形状来设计推力相对时间的曲线。

但是当这一切都完成时,它的行为也就完全预先设计好了。固体火箭一旦点火就必须飞了,没有熄灭推迟再发一次的可能性。其内部几乎没有活动部件。

不同于液体火箭燃烧室比较小,固体火箭整个都是燃烧室,很高,会导致上下方向的压力振荡,燃烧不稳定。而液体火箭的燃烧室上下振荡远远不如这么剧烈。

所以芯体为液体火箭,助推器为固体的火箭发射时,都是芯体先点火,工程师检查液体火箭工况一切正常,才会再将固体火箭助推器点火。

虽然固体火箭比冲不大,但是推力非常高,这也是它被用来做助推器的原因。而由于它的推力远高于主火箭,假如左右助推器的推力过于不对称,这个偏向很难被修正回来,所以固体火箭助推器的生产需要非常非常高精度(当然上天的东西,都挺精密的)。阿丽亚娜5号主火箭1390kN推力,单个助推器7080kN(GS, ECA, ES子型号)。

额外,不像液体火箭发射时需要准备并加注燃料,固体火箭可以长期待命,说发就发。这对军事用途非常友好,但是比冲略低,投射能力低于液体火箭。结构简单,设计和制造要求也低于液体火箭。包括军用飞机的弹射座椅也使用固体火箭。

扩展阅读:

卢西:从科幻走进现实的发动机——离子推进器

来源:知乎 www.zhihu.com
作者:卢西

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靶向“神药”泰瑞沙升级到一线治疗,肺癌治疗指南再次改变!

文|菠萝

(一)

我们处在一个革命性的年代,抗癌新药层出不穷,每天都有新消息,新变化。这两天,美国癌症研究协会(AACR)年会进行得如火如荼,而最近FDA更是发出重磅消息,批准了著名药物泰瑞沙用于肺癌的一线治疗!

今天这个消息让专业人士纷纷刷屏,因为它将会革命性改变携带EGFR基因突变肺癌患者的治疗方式!

泰瑞沙应该是近两年在中国知名度最高的抗癌新药。它专业名字是奥希替尼(Osimertinib),中国患者更熟悉的是它以前的小名:AZD9291。这是一个治疗肺癌的3代EGFR靶向药物,由于效果好,很多人称它是"神药"。

泰瑞沙不是全新药物,它早已上市:2015年11月在美国被批准,2017年3月来到中国,成为有史以来进入国内最快的进口抗癌新药。

既然不是新药,为啥今天这个新闻还能让专业人士兴奋呢?

因为在今天之前,泰瑞沙无论在中国还是美国,都是用于二线治疗。从二线治疗上升到一线治疗,是个巨大的飞跃。

• 一线治疗:患者被诊断后优先使用的第一种治疗方案。

• 二线治疗:一线治疗失败后使用的第二种治疗方案。

在以前,泰瑞沙只被推荐用于EGFR突变肺癌患者的二线治疗,针对人群是对1代靶向药物(易瑞沙,特罗凯或凯美纳)耐药,而且基因检测发现有T790M突变的肺癌患者。泰瑞沙作为二线治疗效果很好,远超化疗,因此受到患者的极大追捧。

但好的抗癌新药终极目标,是成为一线治疗!

一来这意味着药物战胜其它所有疗法,而成为标准疗法,地位大大提高。二来一线治疗患者数量远比二线治疗多,不仅意味着能帮助更多人,也代表给公司带来更大经济回报。

虽然想,但绝大多数抗癌药都没有成为一线治疗的实力。今天,泰瑞沙做到了。

泰瑞沙4月16号刚在巴西被批准为一线,两天后又在美国获批,如果不出意外,欧洲,日本,中国接下去也会批准。对于全球的EGFR突变肺癌患者,治疗指南将发生明显改变。

(二)

那泰瑞沙靠什么样的数据成为一线疗法?又有什么问题值得患者考虑呢?

FDA的决定主要依据了去年公布的,代号为FLAURA的临床试验结果。在这个五百多名患者(60%以上都是亚裔)参加的3期大型双盲临床试验中,有EGFR敏感突变的新诊断肺癌患者平均被分为两组,一组接受目前的一线标准治疗易瑞沙或特罗凯,一组接受泰瑞沙。

结果泰瑞沙完胜!


中位无进展生存时间:泰瑞沙18.9个月,标准疗法10.2个月,提高了整整8.7个月。

(无进展生存时间:肿瘤疾病患者从接受治疗开始,至观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。)

中位持续缓解时间:泰瑞沙17.2个月,标准疗法8.5个月。

(续缓解时间:从药物起效(肿瘤缩小)到肿瘤开始耐药,再次生长的时间。

客观缓解率:泰瑞沙80%,标准疗法76%。

(客观缓解率:肿瘤显著缩小的患者比例。)

显著副作用发生比例:泰瑞沙34%,标准疗法45%。

(显著副作用:对患者生活可能有一定影响,可能需要治疗干预。泰瑞沙副作用和一代靶向药类似,主要是皮疹,腹泻等。)

4:0!

毫无疑问,泰瑞沙比一代靶向药物更优。疗效更好,显著副作用更少,整体降低了54%的疾病进展或死亡风险!

正因为效果显著,临床试验的核心数据被发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上。

同时,奥希替尼作为一线治疗也已经写入最新《2018版NCCN非小细胞肺癌指南》中。


(三)

有一个特别重要的数据我想强调一下,那就是无论一线,还是二线,泰瑞沙对脑转移的患者依然有效。

这太重要了!

EGFR突变肺癌患者,疾病发展过程中一半左右都会发生脑转移,比没有EGFR突变的患者比例高。以往,这些患者没有什么好办法,通常只有放疗或手术的选项,而且很不幸的是,一代EGFR靶向药物,绝大多数会被血脑屏障挡在外面,进入大脑的比例很低。所以,对于发生脑转的患者,治疗效果受到了限制,影响了患者生活质量和生存时间。

但在早期试验中,科学家发现奥希替尼可以更好地突破血脑屏障,因为对脑转移肿瘤也能起效!大家一直很期待大规模试验能证明它对脑转患者的疗效。

很幸运,事实确实如此!

面对脑转移患者,一线治疗用泰瑞沙,中位无进展生存达到了15.2个月,而1代靶向药物是9.6个月。

作为二线治疗的时候,泰瑞沙效果依然不错,中位无进展生存是8.5个月,而化疗组仅有4.2个月(AURA3研究)。

目前很多专家的共识是,如果在诊断的时候就已经发现脑转移,那么一开始就使用泰瑞沙,控制脑转移肿瘤生长,是更好的选择。

(四)

泰瑞沙获批进入一线治疗,给EGFR突变肺癌患者提供了新的选择。但菠萝不认为泰瑞沙会彻底取代其它药物。这里面有科学上的考虑,也有经济上的考虑。

现在中国新诊断患者至少有五个EGFR靶向药物可以选:一代的易瑞沙,特罗凯,凯美纳,二代的阿法替尼,和三代的泰瑞沙。这些药物和化疗药一起,会长期共存,供大家选择。

到底怎么选,按照什么顺序用,给医生和患者提出了新的挑战。结合目前证据和患者经济情况等,可能的一些选择是:

• 先用一代或二代,耐药后用三代或其它药物。

• 直接用三代,耐药后用其它药物。

• 直接用化疗。

等等……

下一步研究的重中之重,是泰瑞沙的耐药机制。

以往,当用一线靶向药物的时候,很多人会发生新的T790M突变,从而耐药。这时候泰瑞沙作为二线药物效果很好。但如果泰瑞沙直接用于一线治疗,肿瘤不会再出现T790M突变,那么它的耐药机制会是什么?大家怎么办?

这个问题是目前最热门的科研方向之一。相信伴随越来越多初诊患者使用泰瑞沙,数据的积累会帮助我们尽快找到答案。

最后还有一个无法规避的问题:可能还有人会问,泰瑞沙能缩小肿瘤,防止进展,但真的能让患者活得更久么?

这块的数据目前还在收集中,但我认为最终的结果应该是积极的。

一方面,从总生存率的曲线趋势来看,应该是的泰瑞沙和对照组已经明显分开,泰瑞沙领先趋势明显。

另一方面,最近2018欧洲肺癌大会上刚公布了这次试验的一批新数据,包括一种新的临床试验统计方式PFS2,关于它,大家只需要记住一点:PFS2被认为能较好地预测患者总生存趋势。

结果显示,泰瑞沙的中位PFS2还未达到,而对照组是20个月。所以,泰瑞沙组极可能生存时间更长!关于泰瑞沙在欧洲肺癌大会上公布的更多新数据,菠萝以后会单独详细解读。

作为科学家,最大的梦想就是通过开发和合理使用新药,让EGFR突变的肺癌患者活得更久,活得更好,最终,把这种肿瘤变成可控慢性病。

我们一起努力!


参考文献:

Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

Osimertinibor Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016



来源:知乎 www.zhihu.com
作者:菠萝

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两高指导性案例、《刑事审判参考》案例、典型案例分别是指什么?

来源:金牙大状律师网

曾杰:广强律师事务所·金牙大状刑事律师团队(金牙大状律师网)非法集资犯罪辩护与研究中心秘书长

导语:

《刑事审判参考》不是指导性案例,是具有指导作用的案例,对于类似案例,其不具有强制性的参考要求。

正文:

指导性案例

所谓指导性案例,其实其已经成为了一个法定或特定的概念。以法院系统为例,指导性案例是专指依据《最高人民法院关于案例指导工作的规定》程序编选的并经最高人民法院审判委员会讨论决定后公开发布的案例。最高人民检察院和最高人民法院分别于2010年底和2011年底公布的第一批指导性案例,标志着中国特色案例指导制度的初步确立。

公检法的指导案例意义不同

我国公检法三机关正在陆续建立案例指导制度,但是从相关规定的内容来看,三个机关的步伐并不一致,最关键的问题是,指导性案件在三个机关处于何种地位,其对具体类似案例的参照作用如何?

1.最高人民法院的指导性案例: 必须参照

根据法发[2010]51号《最高人民法院关于案例指导工作的规定》第七条明确规定最高人民法院发布的指导性案例,各级人民法院审判类似案例时应当参照。

可以说,最高院的指导性案例就是具有强制指导作用的案例。

同时, 根据《〈最高人民法院关于案例指导工作的规定〉实施细则》(法[2015]130号)规定:各级人民法院正在审理的案件,在基本案情和法律适用方面,与最高人民法院发布的指导性案例相类似的,应当参照相关指导性案例的裁判要点作出裁判;各级人民法院审理类似案件参照指导性案例的,应当将指导性案例作为裁判理由引述,但不作为裁判依据引用;在办理案件过程中,案件承办人员应当查询相关指导性案例。公诉机关、案件当事人及其辩护人、诉讼代理人引述指导性案例作为控(诉)辩理由的,案件承办人员应当在裁判理由中回应是否参照了该指导性案例并说明理由。

截至于2017年11月24日,最高人民法院发布了共17批指导性案例92个。

2.最高检的指导案例:可以引述

而2015年修订版《最高人民检察院关于案例指导工作的规定》第三条则指出:"人民检察院参照指导性案例办理案件,可以引述相关指导性案例作为释法说理根据,但不得代替法律或者司法解释作为案件处理决定的直接法律依据。"

截至于2017年10月17日,最高人民检察院共发布了九期指导性案例38个。

从以上规定可以看出,最高院和最高检对指导性案例适用的表述略有不同,最高院的规定使用了"必须参照",而最高检则是"可以引述",同时最高检的规定还提出"不得代替法律或者司法解释作为案件处理决定的直接法律依据",而笔者认为最高检关于"不得替代法律或司法解释~"所体现的精神与《〈最高人民法院关于案例指导工作的规定〉实施细则》基本一致。

3.公安部的指导性案例:具有指导和参考作用

由于公安机关在刑事诉讼程序中的特殊性,其基本不直接参与司法审判活动,因此其指导性案例主要是针对公安机关执法工作中容易发生偏差、群众反映强烈的案件类型和执法问题而选编相关案例作为指导性案例。而且由于执法活动本身需要根据具体情况灵活运用,因此公安部将公布指导性案例的工作"下沉",在2010年公安部《关于建立案例指导制度有关问题的通知》公法[2010]661号中明确规定,省级公安机关每年至少编发15个指导性案例,地市级公安机关每年至少编发10个指导性案例。

何谓参考性案例?

所谓参考性案例,各地高级人民法院发布具有典型或者指导意义的案例。

最高人民法院在2010年12月发布的《关于规范上下级人民法院审判业务关系的若干意见》第九条专门规定:高级人民法院可以通过发布参考性案例对辖区内各级人民法院和专门人民法院的审判业务工作进行指导。也就是说,高级人民法院可以发布具有典型或者指导意义的"参考性案例"。但是,最高人民法院在发布第一批指导性案例的同时指出:今后,各高级人民法院可以通过发布参考性案例等形式,对辖区内各级人民法院和专门法院的审判业务工作进行指导,但不得使用"指导性案例"或者"指导案例"的称谓,以避免与指导性案例相混淆。比如2012年9月21日河南省法院发布第一批参考性案例;2013年02月21日重庆高院发布第一批参考性案例。

《刑事审判参考》不是指导性案例,是具有指导作用的案例

所谓"具有指导作用的案例",就是某些有一定公信力的单位或个人编选的对于理论研究或者司法实践具有指导价值的案例。这些案例有的是法院或法官编写的,如最高人民法院各业务部门为指导执法办案需要编选的《刑事审判参考》就是由《刑事审判参考》由最高人民法院刑事审判第一、二、三、四、五庭共同主办,而《民商审判指导与参考》的作者是中华人民共和国最高人民法院民事审判第二庭。

典型案例:

虽然最高人民法院已经实施了案例指导制度,已经发布了多批指导性案例 ,但是由于发布的周期较长,数量较少,很难囊括各类法律情形。因此最高人民法院会不定期发布一些社会影响大,具有较强典型意义的典型案例。通过发布的典型案例,按照典型案例的评判对各级法院法官审理类似案件,提供参照标准。同时对于社会公众的类似行为产生导向引导作用,对自己的类似行为作出预期,以规范自己的行为。(本文撰写于2018年5月28日)



来源:知乎 www.zhihu.com
作者:金牙大状

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肿瘤免疫治疗种种

免疫疗法有一个非常重要的问题,那就是你愿意花多少钱买一个月的命花多少钱买一年的命 (Science,2018)


肿瘤免疫的定义是动员病人自体的免疫系统,去杀死肿瘤细胞从而达到治疗癌症的作用。目前应用在临床上并取得了很好效果的是如下三个方向的免疫疗法:免疫检查点阻断,CAR-T细胞治疗,肿瘤疫苗。

1)免疫检查点阻断:通过阻断免疫抑制通路,激活免疫细胞。主要靶点是PD1/PDL1通路,CTLA4通路。基本使用阻断抗体。目前最多的临床试验方案就是各种找CP,各种联用,一线使用。只要有响应的病人,获益一般超过化疗

最大的问题,响应率不够。除了几种高响应率的疾病:霍奇金淋巴瘤(87%),黑色素瘤(40-70%),Merkel细胞瘤(56%),高MSI癌症(53%)。剩下的响应率都十分感人,非小细胞肺癌(20%),头颈癌,胃癌,膀胱及尿道癌(15%),肾癌(25%)。为什么响应率不高?不知道。有没有响应率的Biomarker?没有。这两点是亟待解决的。

小分子免疫抑制剂或者免疫调控剂的研究,今年凉了一个IDO抑制剂,和PD1抗体联用治疗黑色素瘤三期临床失败。但也不能把IDO一棒子打死,毕竟一期二期数据惊艳。可能换个适应症和给药方式结果就不一样了。靶向PD-L1和VISTA的口服小分子抑制剂CA170还在临床试验,等待三期结果。

免疫检查点抑制作用机理

2)Car-T细胞治疗。

过继T细胞疗法(adoptive T cell transfer, ACT)是免疫治疗的一个比较新的领域,它指通过给患者注射T细胞,来达到抗肿瘤,抗病毒和抗感染的目的。针对肿瘤治疗领域,科学家开发了三种ACT的策略:TCR-T, Car-T, TIL。相对于Car-T疗法,另外两种还处于研究早期阶段。

TCR-T和Car-T的基本结构


Car-T的全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,它的基本概念就是改造病人自身的T细胞,让它们特异性识别并杀伤病人本身的癌细胞,然后把改造扩增后的的T细胞回输到病人身体里,起到抗肿瘤的作用。对T细胞的改造包括在TCR上连接一个特异识别肿瘤膜蛋白的单链抗体,从而引导T细胞识别癌细胞;在TCR的胞内区域,连接激活T细胞的信号蛋白,比如CD28或者4-1BB,使得T细胞在接触癌细胞后,被激活,从而大量扩增。


2017年,FDA批准CAR-T上市诺华的Kymriah率先获批上市,获批适应症是儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病(ALL),定价47.5万美元,并承诺无效退款。临床实验中,客观反应率为82.5%,完全缓解率为63%。一个多月后,Kite的Yescarta第二个获得FDA批准上市,适应症与诺华的不同,为成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤,定价为37.3万美元。客观缓解率82%,完全缓解率54%。六个月后,完全缓解率依然能够达到36%。但有一例患者因脑水肿副作用死亡。这两个产品都是靶向CD19蛋白阳性表达的肿瘤细胞。


2017年12月11日,南京传奇生物科技有限公司提交CAR-T疗法中国临床申请获得CDE正式承办受理,这是国内首个获得受理的CAR-T产品。南京传奇的Car-T靶向多发性骨髓瘤BCMA靶点,35名既往治疗后复发的多发性骨髓瘤患者中,有33人(94%)在接受公司试验性抗BCMA CAR-T细胞(LCAR-B38M)治疗后2个月获得临床缓解,显示明显的骨髓瘤临床缓解(完全反应或非常好的部分反应),客观缓解率达到100%其中14名达到了严格的完全缓解。杨森公司Janssen Biotech 以3.5亿美金的先期付款,与南京传奇达成了合作协议,在大中华地区,Janssen与南京传奇将以30/70的比例共同承担成本和分享收益。在全球的其他地区,这一比例为50/50。


在此利好下,大量中国生物科技公司开始申请Car-T临床实验。绝大部分中国公司申请的Car-T靶向CD19,与上市Car-T相同。


Car-T在血液癌症中的成功和挑战

无论是靶向CD19还是靶向BCMA的Car-T都是治疗B细胞相关癌症,比如急性B细胞白血病及多发性骨髓瘤。包括目前临床实验最多的Car-T靶点,也基本集中于血癌(图2)。包括CD138 (多发性骨髓瘤),CD38 (急性髓系白血病),CD123(急性髓性白血病),CD33(急性髓性白血病),CD30 (淋巴瘤),CD22(淋巴瘤,B细胞急性白血病),CD20 (急性B细胞白血病)。


之所以CD19会成为一个Car-T(几乎)完美的靶点,主要是因为它有如下几个特征:在B细胞癌症上大量表达,与B细胞发育密切相关,在B细胞以外的健康组织里面没有表达。即使Car-T细胞完全清除B细胞,人体也能在一段时间内自行恢复。在目前已经进行的临床实验中,白血病病人在使用靶向CD19的Car-T后,大部分能达到完全缓解。然而,两种不同耐药形式慢慢浮现。1)癌细胞突变,丢失CD19抗原:28%的ALL患者在接受治疗后产生了此类突变,从而复发;所以现在一个非常火热的研究靶点是CD22,可以作为CD19抗原消失后的替代靶点;2)对于CLL患者,复发的主要原因是部分患者Car-T细胞注射后, T细胞很快就不再增殖。下面的表格总结了一下目前血液瘤Car-T临床上的挑战和应对措施

Car-T疗法在实体瘤中的现状及挑战

绝大部分癌症患者所患为实体瘤,然而与疗效显著的血液瘤相比,Car-T在实体瘤治疗中,还存在各种各样的问题及挑战。Her2/ERBB2是被临床验证过的实体瘤的单抗药物、抗体偶联药物靶点,在很多癌症组织中都极高表达。然而,靶向Her2的Car-T在第一例临床实验中,就因为副作用导致了患者死亡。后来发现死亡原因是与Her2结合的高亲和力的Car-T,结合并杀伤了健康肺部少量表达Her2的细胞,导致肺功能丧失及细胞因子风暴。另外一个临床试验,使用了低亲和力结合Her2的Car-T细胞治疗肉瘤,证实是安全的,然而只是略有药效。所以亲和力的高低与药效及毒性密切相关,但每一个靶点都可能有所不同。怎样找到最合适的亲和力,还需继续探索。


可以看出与血液瘤相比,实体瘤Car-T的一个巨大挑战是:实体瘤癌细胞来源于健康组织,尤其是健康上皮组织,所以很难找到一个只在肿瘤细胞中存在,而不在健康组织里表达的Car-T靶点,这就使得Car-T存在产生健康组织毒副作用的可能。使用低亲和力的Car-T可能能够解决安全性问题,但相应的药效会下降。另外一个潜在的解决方法是使用多靶点Car-T,降低健康组织的结合。比如肿瘤细胞高表达A+B, 健康组织只表达A或者B,那使用A和B同时识别的Car-T,可以使Car-T高亲和力结合肿瘤细胞,而低亲和力结合健康组织。另外一个策略是在Car-T细胞上装载自杀信号,防止其过度增殖


血液瘤中的Car-T细胞静脉注射后,Car-T在循环系统中就可以和癌细胞发生接触,从而起效。而在实体瘤Car-T的另外一个问题就是肿瘤组织过于致密,T细胞很难进入肿瘤组织中。所以现在临床上Car-T效果比较好的实体瘤种类为肺癌,黑色素瘤,肾癌,卵巢癌,前列腺癌(均为T细胞浸润较多的肿瘤类型),以及脑胶质瘤(可以颅腔直接注射Car-T)。


实体肿瘤Car-T面临的第三个挑战是实体瘤的免疫抑制微环境,使Car-T细胞很难被激活扩增。现在的思路是Car-T与PD-1/PD-L1等检查点疗法联合应用,从而解除免疫抑制。


实体瘤Car-T的挑战及应对


目前国内实体瘤Car-T靶点及临床试验

目前全球已经有超过100个针对实体瘤的临床试验正在进行,其中一半在政策宽松的中国大陆。这对研究者和病人都是利好。研究者可以很快的在临床上验证药效,而患者择有了新的希望。下表概括了部分国内开展的实体瘤临床试验。



总而言之,目前存在问题:对于血液瘤:1,一次治疗后产生耐药,解决方法多靶点Car-T;2,部分患者的T细胞扩增失败,解决方法是开发通用型Car-T,把所有TCR都敲除干净。

对于实体瘤:1,免疫抑制微环境影响了Car-T的疗效,影响T细胞扩增。现在的研究方向是和各种免疫激活疗法联用,很多公司尝试在Car-T上表达可溶性PD1之类;2,on tumor, off target毒性,现在的解决方法是开发多特异Car-T,或者装载各种开关。

3)肿瘤疫苗

HPV疫苗已经广泛应用了,这个就不说了。另外肿瘤疫苗未来最大的潜力在于应用于个体化治疗。肿瘤一个重要特征就是遗传改变的积累, 这些突变产生的肿瘤抗原多肽,可以被自体T细胞识别,是很好的肿瘤疫苗靶点。每种肿瘤都有非常特异的突变,而且每个病人之间的突变也非常不一样。所以肿瘤疫苗有可能能够成为第一个真正意义上的个体化治疗手段。已经有三个恶性黑色素瘤的个体化疫苗治疗临床试验正在进行(我个人觉得恶黑会是第一个被彻底治愈的实体瘤),前期结果证实了药效及安全性。

个体化肿瘤疫苗的治疗方案

4)其他

除了上面三个进展比较好的免疫疗法,还有很多其他尝试,比如微生物组学。肠道微生物领域这两年火到吃屎疗法都有人研究,但这并不是没有道理。除了疾病状态人体微生物组和健康差异巨大,微生物组和肿瘤免疫治疗的效果有非常明显的关系,抗生素可以很明显的降低PD1疗法的疗效,而特定的肠道微生物组的存在,预示着非常好的PD1疗效。未来微生物组在免疫疗法里面的应用,不管是诊断还是治疗,都是很有潜力的。

还有针对肿瘤相关巨噬细胞的疗法,巨噬细胞可塑性非常强,可以是抗癌的M1型,也可以是促进癌症抑制免疫的M2型,遗憾的是,肿瘤微环境中,巨噬细胞基本都是M2型。靶向肿瘤相关巨噬细胞最知名的例子应该是靶向并阻断CD47/SIRPa通路,从而促进巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的尝试。CD47高表达在肿瘤细胞上,通过结合肿瘤浸润巨噬细胞的SIRPa,告诉巨噬细胞,"别吃我,友军"。通过CD47中和抗体阻断了之后,巨噬细胞开始攻击吞噬肿瘤细胞。最早的两个临床一期试验(实体瘤和淋巴瘤)今年应该会公布数据,根据去年年底的结果,安全性没有问题。另外一个靶向Macrophage的尝试是直接清除M2 Macrophage,比如使用CSF1R的阻断抗体,可以直接杀死M2巨噬细胞,和PD1疗法联用,临床前效果极好。临床试验还没有结论。但有报道说,清除了巨噬细胞,反而有免疫抑制性更强的mdsc细胞替代巨噬细胞浸润到肿瘤里,这就很尴尬了。

除此之外还有林林总总很多临床前的尝试,我们拭目以待。


上面我总结了几个肿瘤免疫疗法目前存在的问题,但免疫疗法其实还有一个非常重要的问题,那就是你愿意花多少钱买一个月的命,花多少钱买一年的命。免疫检查点抑制剂一年15万美金,大部分癌症只有20%响应率。诺华Car-T一个疗程47万美金,相当概率复发。1995年,使用抗癌药物延续一年寿命的成本是54000美金,到现在,这个数字是25万美金。这个问题的解决也许依赖于突破性的技术,也许依赖于整个产业链的进步,但肯定不是一朝一夕的。Finger's crossed。


主要参考文献及图片来源
Science, 359, 2018肿瘤免疫特刊
Li et al. Journal of Hematology & Oncology (2018) 11:22


来源:知乎 www.zhihu.com
作者:Cool Ape

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