►干细胞治疗一直是研究热点，但大部分应用还是起步阶段，图片来自http://medium.com
撰文 | 汤 楠（北京生命科学研究所研究员）
责编 | 叶水送
知识分子为更好的智趣生活 ID：The-Intellectual
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干细胞研究是近年来科学研究领域的热点。干细胞治疗也被认为是最具临床前景的治疗手段之一。然而，目前干细胞的临床应用尚处在起步阶段，其疗效及可能带来的危害尚具有较大的不确定性。尤其在肺领域，干细胞治疗临床疾病的理论及实践基础更为薄弱。
但近年来,一些未经证实的肺干细胞治疗慢性肺部疾病的案例开始增加，并逐渐成了全球性问题。这类案例往往不能给患者减缓病痛，而是给病人带来更大的危害甚至死亡。此类事件的发生，原因众多，某些研究者不负责任的推动是主要因素，但公众尤其是患者及家属缺乏必要的干细胞与疾病治疗科普知识是此类案例层出不穷的极重要原因。因此，在此治疗技术的早期，及时向公众普及干细胞治疗的专业知识，已变得十分必要。
一个血淋淋的教训
2015年，美国胸科协会一些医生和肺干细胞专家注意到了网上和新闻里有很多未经批准和有潜在危险的"肺干细胞"治疗。同年4月，在美国胸科协会的一本杂志上，多名专家呼吁全球要对未受管制的干细胞治疗呼吸疾病的案例采取行动 [1]。
2016年7月，世界范围内的共19个肺癌、呼吸和胸腔协会以及患者宣传团体在国际干细胞研究学会（ISSCR) 的网页上发表"对未经证实的肺干细胞干预的声明 （Statement on Unproven Stem Cell Interventions for Lung Diseases），强调了他们的核心使命之一，就是要将新的科学研究信息转化为对患者的科普教育。
►Macchiarini的塑料人工气管，图片来自http://bioedge.org
而引出国际呼吸社区发表这项声明的原因是多起不良的干细胞治疗案例。其中最有名的案例就是"Macchiarini事件"。Macchiarini事件本身极具有教育意义，同时也折射出目前肺干细胞治疗领域的一些急功近利的现状。笔者借"Macchiarini事件"，谈一谈目前肺干细胞治疗领域的问题及前沿现状，以期能使更多的人理性地认识肺干细胞治疗的美好远景及目前尚在路上的严峻现实。
Paolo Macchiarini是一名外科医生。2008年，其首次在一名巴塞罗那的年轻女子Claudia Castillo身上创造了"奇迹"。他采集到已故供者的气管，并通过化学的方法去除了供体气管内的细胞; 并向残留的气管支架中接种从Claudia自己的骨髓中提取的干细胞。根据Macchiarini 的理论，Claudia的干细胞能够发育分化成正常的气管组织，如此，她便不需要使用任何有风险的免疫抑制药物，另外Macchiarini认为Claudia自己的细胞也可以很好地找到自己应该发挥作用的器官。
当时无数的新闻报道了这个气管干细胞移植案例，例如，在NBC纪录片"信仰的飞跃"（Leap of Faith）中，称这个案例是医学的突破和信仰的飞跃，"想象一个世界，任何受伤或患病的器官或身体部位都被一个新的人造器官替代。Macchiarini也被称为"再生医学的先驱"、"超级明星外科医生"、"创造奇迹的再生医学科学家"，他的工作被誉为将再生医学领域的梦想变成现实。
2010年，Macchiarini由于其"杰出"的工作，被招聘到世界最负盛名的医学机构之一瑞典的卡罗林斯卡研究所工作。从这里开始，Macchiarini不再使用供者的气管作为支架，而是制作了塑料气管支架。自此之后，Macchiarini先后在世界各地包括瑞典、意大利、英国、俄国、美国等国家至少治疗了16名患者，并且还在著名的医学杂志《柳叶刀》上多次发表论文[2] 。
然而，事情后来的发展并不完美。最初，最早接受Macchiarini治疗的Claudia遭受了严重并发症，却一直没有人关心, 也没有相关的报道。自2012年开始，Macchiarini的一些病人开始陆续死亡。虽然，同时期一些医生也在包括《柳叶刀》等各种杂志上表达了质疑，但卡罗林斯卡研究所一直对Macchiarini保持支持。一方面，因为气管修复领域是一个很专业的领域，卡罗林斯卡研究所很少有人对Macchiarini的专业有深入的了解；另一方面，媒体上也在拼命地围绕着气管再生进行炒作，这或多或少地影响了大家的决策。
直到2016年，瑞典国家广播公司（SVT）在其制作的一部纪录片中揭露Macchiarini在俄罗斯对至少一名没有生命危害的病人进行了气管移植手术并造成了患者早期死亡，才引起人们的高度重视。后来，随着各种调查的深入，人们发现他在发表的文章、个人简历甚至病人死亡的原因上都存在造假行为。Macchiarini 用干细胞治疗带来的不良后果远比人们想象的残酷。在其治疗的17名患者中，至少有11位死亡，剩下的病人也存在着各种并发症 [3]。2017年，Macchiarini 被卡罗林斯卡正式解雇，后续还会追究其刑事责任。诺贝尔生理学或医学委员会秘书Urban Lendah和Harriet Wallberg，以及卡罗林斯卡研究所副所长 Anders Hamsten被迫辞职。
Macchiarini案例作为一个教训，让我们进一步认识到医学科学教育的重要性。作为肺领域的科学家，我们有必要也有责任向公众普及肺干细胞治疗的基础知识，在这里我们尽力将最新最真实的干细胞研究结果转化为科普知识，希望能帮助患者在目前临床治疗手段依然有限的情况下，选择最有利于减轻病症的合理治疗手段。
肺脏没有发现存在超级干细胞
肺脏在结构上分为气管、分支支气管和肺泡。在每个部位有不同的干细胞，比如在大气管的干细胞主要是KRT5+P63+基底细胞，在肺泡的干细胞是肺泡二型细胞。找到一个超级干细胞，既可以再生气管，又可以再生肺泡，一直都是肺再生领域的热点。
2015年，Nature杂志发表的两篇文章都试图找到这种细胞，Frank Mckeon实验组声称在流感病毒损伤的小鼠肺中，他们发现了一群表达KRT5+P63+的基底细胞可以迁移到肺泡并参与肺泡的修复和再生[4]。但在同期杂志上发表另一篇文章的作者Harold Chapman 却认为KRT5+P63+基底细胞细胞并不能参与肺泡再生。在流感病毒损伤的肺泡部位表达KRT5+的细胞是由另一群在远端气管的细胞生成的。Chapman研究组谨慎地称这群细胞是"不明族系的细胞" [5]。
从2015年到2018年，包括Harold Chapman、Jason Rock、Barry Stripp、Edward Morrisey 和Wellington Cardoso在内的5个研究组，对KRT5+P63+这群细胞做了认真细致的研究。5个研究组得出了一个同样的结论：KRT5+P63+的基底细胞并不能参与肺泡的再生和修复[6-11]。所以到目前为止，科学家还没有在成年人的肺脏中找到一个可以既参与气管又参与肺泡再生的"超级干细胞"。
没有一种肺干细胞可包治百病
很多宣传的肺干细胞治疗疗效被没有根据地放大，给人感觉肺干细胞治疗可以包治几乎所有的慢性肺疾病。肺的慢性疾病基本都是和肺泡逐步减少有关的疾病。通常肺的代偿能力是非常大的。很多病人在正常静息状态或轻微运动时出现胸闷气短等不适时才去看医生，通常这时已经有了比较显著的肺泡面积的减小和肺泡数目的丢失。由于很多慢性肺病的病因不清，所以临床上的治疗通常是对症治疗、缓解炎症、卧床休息以及氧疗。
但目前最基本的知识表明，不同的慢性肺病发病表现和病理改变完全不一样。比如，慢阻肺是伴随着炎症和终末气道狭小和肺泡数目的减少；而肺纤维化则主要是肺内的纤维组织的增生导致的肺顺应性降低，肺泡处的气体弥散功能下降。
在这里我们要非常严肃的提醒广大患者：没有一种肺干细胞可以包治百病！通俗地讲，我们可以把干细胞比作一颗种子，干细胞所处的环境比作土壤，当种子播种到适合的土壤上才能发芽。如果这个土壤上有很多到处攻击种子的炎性细胞，那么这个种子还没来得及发芽就会被消灭。如果这个肺组织已经长满了纤维组织，已经没有了干细胞可以生长的土壤，那么这些干细胞还会生根发芽吗？
移植的肺脏干细胞不一定能发挥功能
开发干细胞疗法的最大难点之一就是让干细胞一旦移植到体内，就与身体的其他细胞整合在一起发挥功能。
对于肺泡干细胞来说，我们希望肺泡干细胞能够到达特定的病变部位，分化生长成特定的肺泡上皮细胞。比如我们前面所说的气管干细胞Krt5+P63+基底细胞，通常这种细胞生长在气管中，如果人为地把这些细胞从体内提取出来重建再打入肺泡中，那么这个细胞干的事情可能并不是我们想让这个细胞去做的事情（再生肺泡）。
研究发现，在严重流感病毒感染后，大量肺泡上皮细胞死亡，一群KRT5+P63+细胞出现在严重受损的肺泡部位，将受损严重的肺泡基底膜部位盖住，但这些细胞并不能建立正常的肺泡结构[6-11]。而且这些细胞的产生并不利于肺功能的恢复，通过抑制Hypoxia/Notch signal，阻止这群KRT5+P63+细胞产生的时候，小鼠肺功能恢复得会更快更好[6]。目前科学家们还在研究如何让肺泡干细胞能成为我们想要他们去分化的细胞类型，希望未来几年能够有一些突破。
自体干细胞移植也不一定安全
在Macchiarini的案例中，最吸引人的一点就是病人可以接受自己骨髓干细胞的治疗。然而在获取和扩增干细胞的过程中都会有很多潜在的风险。虽然基底细胞和肺泡干细胞在肺损伤中可以发挥干细胞的功能，但一旦这些细胞里出现不好的基因突变，重新植入这些带有突变的自身干细胞就会导致肺癌的发生。肺干细胞在体外扩增培养中，很难控制这些细胞中的突变。一旦发生基因突变，这些干细胞的许多细胞特征就会发生改变。
最令我们担心的是，通常移植的肺干细胞数目动辄上千万，一旦少量体外培养干细胞携带了突变基因，就极有可能导致这些干细胞失去控制生长的正常机制，同时失去了分化和再生的能力。植入这些干细胞不仅不能带来治疗疾病的效果，还很有可能对患者身体带来灾难性的损害！
另外，干细胞在体外培养过程中，因为使用了小牛血清等动物来源的培养液，这些细胞可能会被朊病毒及其他病毒、细菌、支原体、真菌、内毒素等会导致疾病的病原体污染，如果植入了被污染的干细胞，那么接触到这些污染源的人体组织将会受到严重的损害。此外，注射细胞的过程也存在着引入感染以破坏注射它们的组织的风险。
需客观的评价和聆听病人反馈
防止Macchiarini这样的伪科学治疗方法再次兴起的一个方法，就是要建立认真和有效的管理机构。除了对病人进行科普教育，同时要制定严格的肺干细胞治疗规范，治疗结果和临床数据需要有多个第三方独立医学机构和专家的评价。
通常负责任的干细胞临床试验有一些关键特征：a）有非常可靠并且被学术界承认的临床前数据来支持被干细胞治疗可能是安全有效的；b）由诸如审查委员会或医学伦理委员会这样的独立组织进行监督，以保护患者的权利；c） 在许多国家干细胞治疗是由国家管理机构评估和批准，例如欧洲药品管理局（EMA ）或美国食品和药物管理局（FDA）；d）接受干细胞新疗法的人群需要和多组对照组进行比较。比如，接受干细胞治疗的人群同时又接受着传统的治疗，那么如何来客观地评价干细胞的治疗效果是一个需要认真考虑的问题。很多慢性肺病病人的肺功能指标波动性大，不同的肺疾病肺功能数据复杂，分析指标完全不同。所以对干细胞治疗效果的评价一定是需要非常有经验的肺科医生的认真分析。
让我们再回到Macchiarini的案例中，从2014年开始，一名比利时的外科医生和四名卡罗林斯卡研究所的医生一直都试图提出疑问，以引起卡罗林斯卡研究所高层和病人的警惕，但媒体报道的光环一直围绕着Macchiarini [12]。如果能够早期公正客观地对Macchiarini的干细胞治疗进行评价，那么Macchiarini干细胞治疗造成的悲剧和损失可能会少很多。
干细胞医学是非常有前景的，干细胞科学也在不断地前进。通过使用包括造血干细胞等来治疗疾病的医学取得了巨大进展，也向我们展示了干细胞疗法的强大能力。肺领域的医生和科学家们也在通过研究肺干细胞来学习更多诊断和治疗各种肺疾病的方法。我们完全理解患有严重不可逆转性肺病的患者处于极度的身体和精神压力之下，这些压力促使患者和家属去寻求昂贵的未经证实的治疗方法。
在此我们郑重地提醒所有患者，仔细考虑这些干细胞治疗是否能带来好的治疗效果。由于肺干细胞存在着潜在的危害，并且缺乏证据来证实肺干细胞是有治疗效果的，此外，这些干细胞治疗计划通常会收取高额的费用，我们建议不要参与任何肺干细胞治疗，除非有独立可靠和客观的信息来证实这些肺干细胞治疗提供的信息是准确的，并有保障病人利益的索赔。
注：特此感谢Genentech席莹博士的讨论。
参考资料：
1. The Global Emergence of Unregulated Stem Cell Treatments for Respiratory Diseases. Professional Societies Need to Act. Ikonomou L, Freishtat RJ, Wagner DE, Panoskaltsis-Mortari A, Weiss DJ. Ann Am Thorac Soc. 2016 Aug;13(8):1205-7. doi: 10.1513/ Annals ATS. 201604-277ED.
2. https://ki.se/en/news/the-macchiarini-case-timeline
3. https://forbetterscience.com/2017/06/16/macchiarinis-trachea-transplant-patients-the-full-list/
4. p63(+)Krt5(+) distal airway stem cells are essential for lung regeneration. Zuo W, Zhang T, Wu DZ, Guan SP, Liew AA, Yamamoto Y, Wang X, Lim SJ, Vincent M, Lessard M, CrumCP, Xian W, McKeon F. Nature. 2015 Jan 29; 517(7536): 616-20. doi:10.1038/nature13903. PMID:25383540
5. Lineage-negative progenitors mobilize to regenerate lung epithelium after major injury. Vaughan AE, Brumwell AN, Xi Y, Gotts JE, Brownfield DG, Treutlein B, Tan K, Tan V, Liu FC, Looney MR, Matthay MA, Rock JR, Chapman HA. Nature. 2015 Jan 29;517(7536):621-5. doi:10.1038/nature14112. Epub 2014 Dec 24. PMID: 25533958
6. Rare SOX2+ Airway Progenitor Cells Generate KRT5+ Cells that Repopulate Damaged Alveolar Parenchyma following Influenza Virus Infection. Stem Cell Reports. Ray S, Chiba N, Yao C, Guan X, McConnell AM, Brockway B, Que L, McQualter JL, Stripp BR. 2016 Nov 8;7(5):817-825. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.09.010.
7. Persistent Pathology in Influenza-Infected Mouse Lungs. Kanegai CM, Xi Y, Donne ML, Gotts JE, Driver IH, Amidzic G, Lechner AJ, Jones KD, Vaughan AE, Chapman HA, Rock JR. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016Oct;55(4):613-615. PMID: 27689795
8. Local lung hypoxia determines epithelial fate decisions during alveolar regeneration. Xi Y, Kim T, Brumwell AN, Driver IH, Wei Y, Tan V, Jackson JR, Xu J, Lee DK, Gotts JE, Matthay MA, Shannon JM, Chapman HA, Vaughan AE. Nat Cell Biol. 2017 Aug;19(8):904-914. doi: 10.1038/ncb3580. PMID: 28737769
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Zacharias WJ, Frank DB, Zepp JA, Morley MP, Alkhaleel FA, Kong J, Zhou S, Cantu E, Morrisey EE. Nature. 2018 Mar 8;555 (7695):251-255. doi:10.1038/nature25786. PMID:
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10. Spatial-Temporal Lineage Restrictions of Embryonic p63+ Progenitors Establish Distinct Stem Cell Pools in Adult Airways. Yang Y, Riccio P, Schotsaert M, Mori M, Lu J, Lee DK, García-Sastre A, Xu J, Cardoso WV. Dev Cell. 2018 Mar 26;44(6):752-761.e4. doi:10.1016/j.devcel.2018.03.001. PMID: 29587145
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作者：知识分子
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