撰稿人：鲁晓明，辛辛那提儿童医院医学中心 research fellow；普科工作室"生物医药版"特邀撰稿人
"抗癌神药"如何一夜蹿红
2015年8月，前总统卡特宣布他的黑色素瘤已经扩散到了肝脏和脑部，到了癌症晚期。老爷子想趁着身子骨还行，提前和大家道个别。然而， 谁想到三个月后，他宣布他的肿瘤已经完全消失，治愈了(1)。
众人皆惊！什么药这么神奇！它就是PD-1/PDL-1单抗，号称"抗癌神药"，因为治愈了美国前总统卡特的黑色素瘤而火遍全球。
这里需要注意的是，老爷子接受的其实是化疗和PD-1单抗的联合治疗。虽然PD-1/PDL-1单抗的确是神药，但是大部分时候还是要和其他疗法联合治疗癌症的。
PD-1到底是什么东西？
人体的免疫系统是一个由多种细胞组成的平衡系统：一部分细胞专注于攻击，可以清除病原体和人体自身衰老死亡以及不正常的细胞；另一部分细胞则专注于防御，防止自身正常细胞被误伤。在这个过程中，有几组蛋白用来协调这个平衡，被称为免疫检查点。PD-1/PDL-1就是其中一组。
PD-1（programmed cell death protein 1）全称"程序性死亡受体1"。PDL-1（programmed death-ligand 1）"全称程序性死亡受体-配体1"。简单来说，攻击型的免疫细胞表达PD-1，而人体大部分细胞都表达其配体PDL-1。
当PD-1和PDL-1结合后，PD-1会抑制免疫细胞的进攻(2) （如下图1），所以正常情况下，这样可以防止正常细胞被误伤。但是，在癌症中，大多数肿瘤细胞通过基因突变获得了表达PDL-1的能力，迷惑了攻击型免疫细胞，从而逃脱了免疫细胞的攻击，造成了所谓的"免疫逃逸"（如下图2）。
与传统的抗癌药物不同，PD-1/PDL-1单抗本身并不会杀伤肿瘤细胞。其作用是通过抑制PD-1/PDL-1的结合使自身的免疫细胞能够识别出肿瘤细胞，进而清除这些细胞。
所以，PD-1/PDL-1单抗其实是辅助药物，通过给自身免疫细胞助攻来清除肿瘤细胞。因此，其副作用相对于传统抗癌药物要小很多。虽然类似的免疫检查点有好几组，但是PD-1/PDL-1这组是目前效果比较好并且副作用比较小的，所以非常火。相信以后还会有更多针对其他免疫检查点的药物。
目前有哪些PD-1/PDL-1单抗药物？国内有吗？
全球大厂现在上市的PD-1/PDL-1单抗药物主要有5款:
针对PD-1的单抗：有默沙东的Pembrolizumab/Keytruda （俗称的K药，也是卡特用的那种）和百时美施贵宝的Nivolumab/Opdivo（俗称O药）。
针对PDL-1的单抗：有罗氏的 Atezolizumab/Tecentriq，辉瑞的 Avelumab/Bavencio和阿斯利康的 Durvalumab/Imfinzi。
其中，默沙东(3)和百时美施贵宝(4)的单抗于2018年底在中国上市。
随着国内药企的研发能力提升，现有多家国内药企也在研发PD-1/PDL-1单抗。2018年12月，君实生物的PD-1抗体拓益（特瑞普利单抗）正式上市。随后，信达生物的PD-1抗体达伯舒（信迪利单抗）也成功上市。到今年3月份，君实生物的单抗已经全面开售，国内各大药房和肿瘤医院应该可以找到了。今年5月底，上海恒瑞的PD-1抗体艾立妥（卡瑞利珠单抗）获批上市。此外，百济神州的PD-1单抗也已经在临床三期，可能离上市也不远了。
PD-1/PDL-1单抗药物都可以治疗哪些癌症？
PD-1/PDL-1单抗是种广谱抗癌药。现在美国药监局批准可用于治疗14种癌症和1种与肿瘤无关的适应症。癌症包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、Merkel细胞癌、所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌(5)。对其他类型癌症的治疗也在临床试验中。鉴于中美药监局的审查机制不同，国内PD-1/PDL-1单抗的适应证相对较少。
当然，具体到每种癌症，还有更详细的用药指导。并不是每个人都适用的。需要有经验的医生来进行评估。
PD-1/PDL-1单抗药物有哪些副作用？
PD-1/PDL-1单抗其实是种辅助药物，并不直接杀伤肿瘤细胞。它通常需要一段时间来激活免疫系统去清除肿瘤细胞，这段过程可能需要几周到几个月的时间。这段时间内，肿瘤细胞是不会受到任何攻击的，因而很多时候需要和其他治疗手段联合治疗。
虽说PD-1/PDL-1单抗的副作用相对于化疗较小，但还是需要医生密切观察的。这个和靶向药是有很大不同的 （靶向药一般带回去吃就好了）。因为其作用机理是通过激活免疫系统来清除肿瘤细胞，所以常见的副作用类似于流感的症状。基本就是发热，乏力，头晕，全身肌肉酸痛，嗜睡等。然而如果免疫系统被过度激活，会有严重的副作用。大概5%-10%的病人会出现严重的炎症反应：免疫性的肺炎，肝炎，肠炎以及心肌炎(6)。如果处理不及时，可能会危及生命。此外，免疫系统被过度激活也可能会引发细胞因子风暴，这种情况要紧急治疗。
这种"抗癌神药"贵不贵？
到了大家最关心的钱的问题了。鉴于每款新药背后都有无数的科研人员的支持，而且还要平摊研发失败的成本，价格也是很感人的 （据说即便如此，新药的投资回报率也就在1%左右）。
PD-1/PDL-1单抗的用量是根据体重来的。瘦子用药少，胖子用药多。。。
按照体重60kg来算，默沙东的Pembrolizumab/Keytruda （俗称的K药）和百时美施贵宝的Nivolumab/Opdivo（俗称O药）大概每月要2万到3万。国产药相对亲民很多，君实生物的PD-1抗体拓益（特瑞普利单抗）每月的花费大概只有进口药的三分之一。
PD-1/PDL-1单抗注意事项
和其他药物不同，PD-1/PDL-1单抗需要低温储存，而且对温度非常敏感。因而一定要保证运输和储藏冷链完整，否则会有失效的风险。
注释：
*本文对所涉及的免疫知识进行了大规模简化，以便于读者理解。
审稿及推荐：王璇-美国贝勒医学院肿瘤学博士后；普科"生物医药-病理药理版"版主；
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参考文献
1. CRI. Available from: https://www.cancerresearch.org/join-the-cause/cancer-immunotherapy-month/30-facts/20.
2. Sharpe AH, Pauken KE. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. 2018;18(3):153-67. doi: 10.1038/nri.2017.108.
3. MSD. Available from: http://www.msdchina.com.cn/product/.
4. BMS. Available from: https://www.bms.com/cn/media/press-release-listing/-15062018.html.
5. Tang J, Yu JX, Hubbard-Lucey VM, Neftelinov ST, Hodge JP, Lin Y. The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery. 2018;17:854. doi: 10.1038/nrd.2018.210
https://www.nature.com/articles/nrd.2018.210#supplementary-information.
6. Roche. Available from: https://dialog.roche.com/cn/zh_cn/news/all-news/public-cn-news20170808-3.html.
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：普科工作室
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